结节性多动脉炎--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述：结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)又称多动脉炎(polyarteritis)，或结节性动脉周围炎(periarteritis nodosa)，是一种累及中、小动脉的坏死性血管炎性疾病。结节性多动脉炎可累及人体的任何器官，但以皮肤、关节、外周神经、胃肠道和肾脏受累最为常见。病变的严重程度个体间差异很大。结节性多动脉炎还可以合并于其他疾病如类风湿性关节炎、干燥综合征等。根据受累血管大小，分为经典型结节性多动脉炎与微型多发性动脉炎，前者侵犯中等动脉及其分支处，后者累及小动脉及小静脉，特点是中小动脉坏死性、非肉芽肿性血管炎，这是因为血管损伤并非仅累及动脉壁外层，而是可能同时累及动脉壁各层引起坏死性动脉炎，最后导致多发性动脉瘤、血栓形成或梗死。肾小球肾炎是经典型结节性多动脉炎与微型多发性动脉炎两者的主要鉴别点，如中等动脉及小动脉同时受累，即称为结节性动脉炎重叠综合征。两病的临床表现及预后不同。
    结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)是一种累及中、小动脉的坏死性血管炎。迄今病因与发病机制不清，是一少见疾病。PAN可累及人体任何器官，但以皮肤、关节、外周神经、胃肠道和肾受累最为常见。

    结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa，PAN)主要侵犯中小肌性动脉，损害呈节段性分布，易发生于动脉分叉处，向远端扩散。有的病变向血管周围浸润，浅表动脉可沿血管行径分布而扪及结节。病因不明，可能与感染(病毒、细菌)、药物及注射血清等有一定关系，免疫病理机制在疾病中起重要作用。组织学改变见血管中层改变最明显，急性期为多形核白细胞渗出到血管壁各层和血管周围区域，组织水肿，病变向外膜和内膜蔓延而致管壁全层坏死，其后有单核细胞及淋巴细胞渗出。亚急性和慢性过程为血管内膜增生，血管壁退行性改变伴纤维蛋白渗出和纤维素样坏死，管腔内血栓形成，重者可使血管腔闭塞。结节性多动脉炎有两个重要的病理特点：

    ① 个体血管病变呈多样化。在相距不到20μm 的连续切片上，病变已有明显差别。

    ②急性坏死性病损和增殖修复性改变常共存。因血管壁内弹力层破坏，在狭窄处近端因血管内压力增高，血管扩张形成动脉瘤(称假性动脉瘤，可呈节段多发性)。血管造影可有串珠状或纺锤状的血管狭窄、闭塞或动脉瘤形成。少数病例可因动脉瘤破裂而致内脏出血。病因不明，可能与感染(病毒、细菌)、药物及注射血清等有一定关系，免疫病理机制在疾病中起重要作用。
    该病在美国的发病率为1.8/10万人，我国尚无详细记载。男性发病为女性的2.5～4.0 倍，年龄几乎均在40岁以上。起病可急骤或隐匿。
    结节性多动脉炎(Polyarteritis nodosa，PAN)是一种少见的侵犯中小肌性动脉的炎性疾病．国外报道较多，而国内很少见。目前PAN基本概念包括3个方面：

    ①中等或肌性小动脉受累，即不累及微小动脉、毛细血管或静脉系统；

    ②PAN为非肉芽肿性的坏死性血管炎；

    ③抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

【发病基础】
一般表现为中、小动脉的局灶性全层坏死性血管炎，病变好发于血管分叉处。机体任何部位动脉均可受累，但却很少累及肺和脾动脉。急性期血管炎症损伤的特点主要表现为纤维素样坏死和多种炎症细胞浸润，正常血管壁结构被完全破坏，同时可见动脉瘤和血栓形成。
【病原和发病机制】

发病机制：

1. 结节性多动脉炎的血管损伤的机制目前也并不十分清楚。部分与乙肝病毒感染相关的结节性多动脉炎，乙肝病毒抗原诱导的免疫复合物能激活补体，诱导和活化中性粒细胞引起局部的血管炎症损伤。

(1)细胞因子在结节性多动脉炎的发病机制中起重要作用。结节性多动脉炎患者外周血清中Ω-干扰素、白细胞介素-2、Ω- 肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等的水平均明显升高。它们能诱导黏附分子(LFA-1、ICAM-1和ELAM-1)的表达，从而使中性粒细胞易与血管内皮细胞接触，以及诱导血管内皮细胞的损伤。另外，结节性多动脉炎患者血清中常可检测到抗血管内皮细胞抗体。抗内皮细胞抗体可直接作用于血管内皮细胞表面，通过抗体依赖的细胞毒的作用介导血管内皮的损伤。

(2)免疫组化研究发现结节性多动脉炎患者炎症部位有大量的巨噬细胞和T 淋巴细胞(主要为CD4 )浸润，这些T细胞表达大量的淋巴细胞活化标记，如IL-2、HLA-DR抗原等，提示T细胞介导的免疫机制在结节性多动脉炎的发病过程中起一定作用。

无论是细胞因子、抗内皮细胞抗体还是T细胞介导的免疫机制都不是结节性多动脉炎所特有的，也见于其他系统性血管炎如韦格纳肉芽肿、Churg-Strauss综合征等。

2.病理

(1) 结节性多动脉炎的病理一般表现为中、小肌动脉的局灶性的血管全层的坏死性炎性损伤。很少累及微小动脉和小静脉。病变好发于血管分叉处。机体的任何部位的动脉均可受累，但通常很少累及肺及脾脏动脉。急性期血管炎症损伤的特点主要表现为纤维素样坏死和多种细胞的浸润，浸润细胞主要为多形核白细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞。正常血管壁的结构被完全破坏(图1)，同时可见有动脉瘤和血栓形成。

(2) 结节性多动脉炎病理改变的另一特点是同一患者活动性病变和已愈合的血管损伤可同时存在(图2)。要确定不同器官的受累情况很困难，因为在很多的研究中病人的来源差异很大。在尸检病例报告中，结节性多动脉炎患者肾脏和心脏受累大约占70%，肝脏和胃肠道受累约占50%，外周神经受累也占50%，肠系膜受累占30%，骨骼肌受累占30%，中枢神经系统受累占10%，而皮肤受累发生率变异较大(从2%ｖ50%)(图3，4)。

【病因】

病因：本病病因可分为两类，一类是大多数结节性多动脉炎的病因仍不清楚。另一类是，有一部分结节性多动脉炎(约占1/3)的发生与乙型肝炎病毒感染有关。随着乙肝疫苗的应用，与乙肝感染相关的结节性多动脉炎患者在逐渐减少。引起结节性多动脉炎的其他原因可能有人免疫缺陷病毒感染、巨细胞病毒感染、副病毒B ₁₉等。但目前都无直接的证据证明这些因素可引起结节性多动脉炎。实验动物的血管壁对各种抗原致敏发生内皮下玻璃样坏死。其机理是免疫复合物(IC)在血管壁沉积，它激活补体引起炎症。激活补体成分吸引多形核白细胞在吞噬沉积的免疫复合物同时释放溶酶体酶损伤动脉壁。IC动脉炎的发生发展与IC的持续存在、大小及遗传素质有关。病毒在血管内膜中生长，局灶化也可引起动脉炎，如巨细胞病毒和风疹病毒。本病亦可为药物引起的高血压和单侧肾切除的高血压所引起。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

其他辅助检查：血管造影常发现有肾脏、肝脏、肠系膜及其他内脏器官的中等大小动脉有微小动脉瘤形成和节段性狭窄(图4)。微小动脉瘤形成虽不是结节性多动脉炎的特征性改变，但很常见。相反，动脉瘤很少见于抗动脉瘤形成(图7)。
肾脏活组织检查活检是最重要的诊断方法。取活检标本的部位可以是皮下结节和皮疹、有动脉瘤，有造成大出血的危险。
肾脏活检组织病理所见如下：
1.肉眼观察部分病例可见肾脏增大，多数病例肾脏仅见轻度改变或不规则的萎缩、梗死和斑点状出血，肾脏表面高低不平。动脉瘤破裂可引起肾内和肾周血肿，偶可见肾乳头坏死。
2.光镜检查可见动脉、肾小球、肾小管、间质各部受累的病理改变。
(1)血管：主要累及弓形动脉，叶间动脉和小叶间动脉亦可受累。病变以肾皮质为主。肾多动脉炎伴肾梗死，纤维蛋白样坏死伴急性炎症，成纤维细胞增生，局部区域纤维化，血栓形成、管腔阻塞呈节段受累，主要涉及血管分叉处。动脉壁弹力层广泛节段性病变破裂成碎片是结节性多动脉炎的重要特征。肾血管病变具有特征性病理四期病损，发生率为70%ｖ85%。
(2)肾小球：在结节性多动脉炎的急性坏死性血管炎中，肾小动脉、肾动脉的炎症和坏死性损害总是伴有肾小球病变。主要可见两种类型病理改变：肾小球缺血和细胞增生。各个小球病变程度及时期不一，有时在一个小球中有活动的和愈合的病灶同时存在。
肾小球缺血是由于血管壁狭窄或阻塞，肾血流量减少所致，引起血管收缩缺血和肾小囊增宽被结缔组织所填满。
肾小球细胞增生，初时为局灶节段性，毛细血管内常有微血栓形成，纤维素样坏死，随后巨噬细胞浸润伴上皮反应形成大小不等的细胞新月体，呈弥漫性毛细血管外增生性肾小球肾炎，可同时伴弥漫性系膜和内皮细胞增生。小球病变亦可表现为单纯局灶、局灶硬化性肾小球肾炎，其占15%ｖ20%。
免疫荧光存在部分纤维蛋白原肾小球毛细血管壁沉着，很少有免疫球蛋白和补体在肾小球和小动脉壁沉积。
(3)肾小管：肾小管损害无特异性，由于肾动脉受累造成继发性缺血性损害，肾小管萎缩、坏死。临床可有相应的小管功能不足表现。
(4)肾间质：坏死性血管炎中，肾间质有不同程度的水肿，淋巴细胞、浆细胞和多核细胞浸润，其中亦可有部分嗜酸性粒细胞，病变后期出现不同程度的间质纤维化。

    (一)实验室检查
一般无特异性，可见轻度贫血、白细胞轻度升高，动脉瘤形成和节段性狭窄。

    (三)病理
在临床或动脉造影可疑病变部位进行病理活检，有助于诊断。

出血，则显示肾脏边界不清和不规则块状影，腰大肌轮廓不清，肾盏变形和输尿管移位；

    ④选择性内脏血管造影：可见到受累血管呈节段性狭窄、闭塞，动脉瘤和出血征象。该项检查在肾功能严重受损者慎用。

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：结节性多动脉炎可分为无乙型肝炎病毒感染和有乙型肝炎病毒感染病史两种类型。两种类型的结节性多动脉炎的治疗应采取不同的方案。

1.无乙型肝炎病毒感染的结节性多动脉炎的治疗

(1)激素：激素为首选药物，应及早应用。开始一般剂量较大，常用泼尼松(强的松)1mg/(kg·d)，早晨顿服或分次口服。对于重症患者常常用甲泼尼龙(甲基强的松龙)静脉冲击治疗，常用剂量为15mg/(kg·d)，连用3天。但冲击的剂量可根据医生的经验而定，并不绝对，有时总的冲击剂量低于1000mg也可受到相同的效果。冲击治疗起效快，且相对比较安全。特别适用于有重要脏器受累或有广泛的多发性单神经炎病变的患者。甲泼尼龙冲击治疗的副作用相对轻微和短暂，常见的有口苦，面部潮红，头痛，乏力，血压升高及一过性高血糖。极少数患者可出现严重的并发症，包括猝死、心律失常、心肌梗死、消化道出血和中风等。当患者的病情得到控制和改善，同时血沉恢复正常后可考虑开始激素减量。法国的一个结节性多动脉炎研究组建议的激素减量的方案为：第1个月每10天减2.5mg，然后每周减2.5mg，直至激素的剂量为最初治疗量的一半。这个剂量维持治疗3周，然后又开始每周减2.5mg，直到每天的剂量约为20mg。从每天20mg再往下减量就应特别小心，一般每2周减1mg，直到每天的剂量约为10mg，再将这剂量维持治疗3周，然后又开始每月减1mg，直到完全停用。结节性多动脉炎的初始治疗期用隔日治疗的方法无明显效果。隔日减量的方案争议也较多，一般不主张用。当激素与细胞毒药物同时应用时，激素减量应更快一些，以免出现感染等副作用。

    (2)细胞毒药物：目前用细胞毒药物治疗包括结节性多动脉炎在内的系统性血管炎疾病已被临床医师普遍接受。但何时用仍然是一个有争论的问题。一般认为临床上出现快速进展性血管炎并伴有明显的内脏受累；或大剂量的激素仍不能控制血管炎的活动；或需要大剂量的激素维持疾病的缓解状态等情况时应加用细胞毒药物治疗。Guillevin等建议如果患者存在下列5个危险因子(Five factors score，FFS)中的任何一个就应同时加用免疫抑制剂治疗：
    ①蛋白＞1g/d；
    ②肾功能不全(Cr＞140mol/L)；
    ③心肌病；
    ④ 胃肠道病变；
    ⑤中枢神经系统病变。如果没有FFS存在，单用激素能控制疾病活动时可不必加用免疫抑制剂。环磷酰胺是最常用的细胞毒药物，此外尚有硫唑嘌呤及甲氨蝶呤，后两种药物在血管炎中的应用经验不多。环磷酰胺有口服和静脉冲击两种给药方法，静脉冲击治疗起效比口服快，副作用相对较少，所以临床上较常用。如果环磷酰胺静脉冲击治疗不能控制疾病的活动，改用口服治疗可仍然有效。相反，如果口服治疗无效，改用静脉冲击一般也无效或效果很差。激素和环磷酰胺合用的时间一般不应超过1年。

环磷酰胺静脉冲击治疗的剂量应根据不同患者的具体情况而定。法国的一个结节性多动脉炎研究协作组建议用的剂量为0.6g/m ²体表面积，每月1次，共治疗1年。国内一般用800ｖ1000mg。每月1次。大剂量的环磷酰胺用于肾功能不全的患者有一定风险，应酌情减量。环磷酰胺口服常用的剂量为2mg/(kg·d)。但口服治疗的疗效与毒性比数(therapeutic/toxic index)很低，且每天服用易引起严重的副作用。

(3) 其他疗法：无乙型肝炎感染的结节性多动脉炎的患者不主张用血浆交换治疗。但对于少数难治性的，对常规药物治疗无效的患者血浆交换治疗也许有一定效果。静脉免疫球蛋白治疗系统性血管炎尚处在临床试验阶段，有报道治疗韦格纳肉芽肿及显微镜下多血管炎都取得了理想的效果，但尚未见有用于结节性多动脉炎治疗的报道。

2.有乙型肝炎病毒感染的结节性多动脉炎的治疗抗病毒治疗加血浆交换是这类患者的首选治疗方案。这类患者如果按常规用激素加环磷酰胺等细胞毒药物治疗可能对控制血管炎的症状有一定好处，但易使病毒在体内复制，从而促进机体向慢性肝炎和肝硬化发展。因此对于有乙型肝炎感染的结节性多动脉炎的治疗，激素一般只在治疗开始时短时间内应用，用以控制重要脏器的病变，然后快速停药，这样有利于机体免疫系统清除被乙肝病毒感染的肝细胞和促使抗HBe抗体的产生。然后用抗病毒加血浆交换治疗，常可获得非常满意的疗效。抗病毒药物常用的有阿糖腺苷和Ω- 干扰素。血浆交换治疗可以清除免疫复合物，但单用血浆交换治疗无效。Lohte F等发表的一组汇萃资料分析41例有乙型肝炎病毒感染的结节性多动脉炎患者用激素加抗病毒及血浆交换治疗(35例用阿糖腺苷，6例用Ω- 干扰素)，其中乙肝抗原转阴的占51.2%，而病毒完全被清除者(乙肝HBeAg和HbaAg都转阴且出现相应的抗体)占24.4%。这种治疗方案比不用血浆交换而单用激素加或不加环磷酰胺治疗效果要好得多。

3.中医治疗

(1)辨证论治：本病病情复杂，根据临床症状大致可归纳为热毒阻络证、营卫不和证、脾肾不足证、肝肾阴虚证和肝风内动证。辨证要点：分清虚、实、寒、热。实热毒盛阻络者，皮损色紫或鲜红，灼热疼痛兼有口干或口苦欲冷饮。虚寒者皮损色与正常皮肤近似，无压痛，肢冷畏寒，偶伴低热，舌淡、苔薄、质胖。临床上脉痹应与肌痹、关节痹痛等鉴别。

①热毒阻络：

主症：发热，腹痛，关节酸痛，患处络脉红热灼痛或有条索状物，或经脉循行排列多形结节，色鲜红或紫红，按之则痛，或肢端溃烂，身热口渴不欲饮，或便血，或尿血，或咯血，小便黄赤，舌苔黄，脉滑数或弦数。

治法：清热祛湿，活血消瘀。

方药：茵陈赤小豆汤合四妙勇安汤加减。

金银花30g，当归15g，甘草6g，茵陈15g，黄柏10g，赤芍15g，赤小豆15g，牛膝25g，苍术20g，忍冬藤20g，玄参15g。

加减：若热盛加羚羊角10g(先煎20min)，蒲公英20g，紫花地丁20g。湿盛者宜加土茯苓20g，车前子15g。淤滞明显者加丹参15g，泽兰15g，水蛭10g。

②营卫不和：

主症：发热，恶风，汗出，头痛，肢体肌肉疼痛、四肢结节以下肢为甚，肤色鲜红或黯紫，结块压痛明显，偶伴有瘀斑或网状青斑，脉细或弱。此证多见于本病的初期或复发期。

治法：调和营卫，祛邪消瘀。

方药：桂枝汤合桃红四物汤加减。

桂枝、白芍各10g，归尾、桃仁、赤芍各10g，苏木、青皮、制香附各6g，威灵仙、牛膝、地龙各9g，忍冬藤、夏枯草各15g，甘草6g。

③脾肾不足：

主症：神疲乏力，体重减轻，少气懒言，食少便溏，腰膝酸软，沿下肢内侧脾肾经脉循行排列多形性结节，色接近正常皮肤或稍偏白，可自由推动无压痛或少许压痛，舌苔薄白或有齿痕，脉沉细。

治法：健脾益肾，活血化瘀。

方药：归脾丸合右归丸加减。

    黄芪30g，怀山药、
    糖皮质激素为治疗本病首选药物，泼尼松每日1mg／kg，病情缓解后逐渐减量维持。对糖皮质激素抵抗者或重症病例应联合使用环磷酰胺2mg／(kg·d) 口服或静脉大剂量冲击治疗。对有HBV 感染者不宜用环磷酰胺，可用糖皮质激素合并抗病毒药阿糖腺苷与干扰素α治疗。

    应根据病情轻重，疾病的阶段性，个体差异及有无合并症而决定治疗方案。目前该病治疗的主要用药是糖皮质激素联合免疫抑制剂(可参考其他血管炎治疗原则和用药)。治疗前应寻找包括某些药物在内的致病原因，并避免与之接触。
    1．糖皮质激素是治疗本病的首选药物，及时用药可以有效地改善症状，缓解病情。一般口服泼尼松每日1mg/kg，3～4周后逐渐减量至原始剂量的半量(减量方法依患者病情而异，可每10～15天减总量的5%～10% )。伴随剂量递减，减量速度越加缓慢，至每日或隔日口服5～10mg时，长期维持一段时间(一般不短于1年)。病情严重如肾损害较重者，可用甲泼尼龙1.0g/d静脉滴注3～5日，以后用泼尼松口服，服用糖皮质激素期间要注意糖皮质激素引起的不良反应。
    2．免疫抑制剂通常首选环磷酰胺(CYC)与糖皮质激素联合治疗。CYC剂量为每日2～3mg/kg口服，也可用隔日200mg静注或按0.5～1.0mg/m ²体表面积静脉冲击治疗，每3～4周一次，连用6～8个月。根据病情，以后每2～3个月一次至病情稳定1～2年后停药。用药期间注意药物副作用，定期检查血、尿常规和肝、肾功能。
    除环磷酰胺外也可应用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、环孢素、霉酚酸脂、来氟米特等。服用中均应注意各类药物的不良反应。
    3．乙肝病毒感染患者用药与乙型肝炎病毒复制有关联患者，可以应用小剂量糖皮质激素，尽量不用环磷酰胺，必要时可试用霉酚酸脂，每日1.5g分两次口服。应强调加用抗病毒药物，如干扰素α-2b、拉米夫丁等。
    4．血管扩张剂、抗凝剂如出现血管闭塞性病变，加用阿司匹林每日50～100mg；双嘧达莫(潘生丁)25～50mg每日三次；低分子肝素、丹参等。对高血压患者应积极控制血压。
    5．免疫球蛋白和血浆置换重症结节性多动脉炎患者可用大剂量免疫球蛋白冲击治疗，常用每日200～400mg/kg静脉注射，连续3～5天。必要时每3～4周重复治疗1次。血浆置换能于短期内清除血液中大量免疫复合物，对重症患者有一定疗效，需注意并发症如感染、凝血障碍和水及电解质紊乱。不论是采用血浆置换还是静注大剂量免疫球蛋白，都应同时使用糖皮质激素和免疫抑制剂。
    不论是急性或慢性，本病如不治疗通常是致死的，常因心、肾或其他重要器官的衰竭、胃肠道并发症或动脉瘤破裂而死亡。如不治疗或不合理治疗，仅有1/3左右的患者能存活1年，88%的患者在5年内死亡。肾小球。肾炎合并肾功能衰竭者偶尔治疗有效，但无尿与高血压是不祥之兆，肾衰是死亡的主要原因。治疗中潜在致命的机会性感染常可发生，应予注意。年龄大于50岁者预后差。及时诊断、尽早用药，尤其是糖皮质激素及免疫抑制剂的使用已使存活率大大提高。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

【预后】

预后：结节性多动脉炎的预后取决于是否有内脏和中枢神经系统的受累及病变的严重程度。未经治疗的结节性多动脉炎的预后相当差，其5年生存率小于15%。单用激素治疗5年存活率为48%ｖ57%。近年来由于激素及细胞毒药物的联合应用，生存率有明显的提高。大多数的研究表明5年生存率在50%ｖ80%之间。Lhote F等报告41例有乙型肝炎感染的结节性多动脉炎患者用激素加抗病毒及血浆交换治疗后10年的存活率为83%(图6)。多数患者死亡发生于疾病的第1年。引起死亡最常见的原因是由于诊断不及时导致血管炎病变本身未能得到控制，另一个常见的原因是免疫抑制剂的使用引起的严重感染。

一般认为，如果患者的年龄在50岁以上，尿蛋白每天大于1g，肾功能不全，以及有心脏、胃肠道或中枢神经系统受累则病死率明显升高。但有外周神经系统受累如多发性单神经炎并不引起病死率的增加。

结节性多动脉炎的复发率比显微镜下多血管炎的复发率要低，一般为10%。复发时的表现与最初的临床表现较为相似。

神经系统的受累及病变严重程度。未经治疗者预后差，其5年生存率<15%，多数患者死亡发生于疾病的第一年，若能积极合理治疗1O年生存率可达83%。

12 诊断标准展开

13 疗效判断标准展开

14 诊断依据展开

15 相关课件展开

16 相关症状展开

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